Ces lettres (3e et dernier volume du corpus) adressées à de nombreux destinataires constituent une source d'informations sur la vie de l'Egypte entre 400 et 450. S'il traite volontiers de questions exégétiques, Isidore aborde aussi des thèmes ascétiques et moraux, visant au renouveau spirituel et moral de l'Eglise.